编者按：
每一项研究的诞生，都离不开医者探求真理的执着；每一项成果的发表，都离不开医者坚持卓越的付出。由中国抗癌协会指导、中国抗癌协会基层赋能委员会特别策划的CACA专家说-STAR访谈项目暨科研洞见，大咖请讲，让我们走进研究者，解读数据背后的力量。
本期特邀北京积水潭医院牛晓辉教授、复旦大学附属中山医院周宇红教授和华中科技大学同济医学院附属协和医院陈静教授接受专访，就发表在2025年ASCO大会的口头报告：“安罗替尼联合表柔比星序贯安罗替尼维持治疗对比安慰剂联合表柔比星作为晚期软组织肉瘤一线治疗的随机、双盲、平行对照Ⅲ期研究（ALTN-III-04）[1]”展开详细讨论。
❖特邀嘉宾❖
牛晓辉
北京积水潭医院
北京积水潭医院 骨与软组织诊疗研究中心 主任
主任医师、教授、博士生导师
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
中国临床肿瘤学会（CSCO）黑色素瘤专家委员会 主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）肉瘤专家委员会 前任主任委员
中国抗癌协会（CACA）常务理事
中国抗癌协会（CACA）肉瘤康复专业委员会 主任委员
中国抗癌协会（CACA）肉瘤专业委员会 前任主任委员
中国抗癌协会（CACA）骨肿瘤及转移瘤专委会 副主任委员
中国医师协会 肿瘤多学科肿瘤诊疗专业委员会 常务委员
中国医师协会 骨科分会骨肿瘤专业组 副组长
中华医学会 骨科分会 骨肿瘤专业组 副组长
北京医学会 骨科分会 骨肿瘤学组 前组长
国际保肢协会 ISOLS Bylaws Committee Member
SICOT Tumor Committee Member
亚太骨与软组织肿瘤学会（APMSTS）常务理事
东亚骨与软组织肿瘤协作组（EAMOG）前主席、常务理事
周宇红
复旦大学附属中山医院
主任医师 教授
复旦大学附属中山医院肿瘤内科 副主任
复旦大学附属中山医院生物治疗中心 副主任
CSCO肉瘤专业委员会 常委
中国抗癌协会肉瘤专业委员会 常委
中国抗癌协会骨与软组织肿瘤整合康复专委会 副主任委员
中国抗癌协会肉瘤专委会放化疗学组 副组长
中国抗癌协会肉瘤专委会MDT学组 副组长
上海市医学会肿瘤专科分会骨软肿瘤学组 组长
上海市抗癌协会肉瘤专业委员会 副主任委员
陈静
华中科技大学同济医学院附属协和医院
武汉协和医院肿瘤中心 肉瘤与黑色素瘤科主任 主任医师 教授 博士生导师
第五届国之名医·优秀风范
中国临床肿瘤学会（CSCO）肉瘤专家委员会 主任委员
CSCO黑色素瘤专家委员会 常务委员
CSCO中西医结合专家委员会 常务委员
中国抗癌协会肉瘤专委会 常务委员
中国抗癌协会骨肿瘤和骨转移瘤专委会 常委委员
中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专委会 常委委员
中国抗癌协会肉瘤专委会多学科诊疗(MDT)学组 组长
《肿瘤医学论坛》：请您介绍一下晚期软组织肉瘤一线治疗进展。
牛晓辉教授：
软组织肉瘤（Soft tissue sarcoma, STS）是起源于间叶组织的罕见恶性肿瘤，约占成人恶性肿瘤的1%，我国年发病率约为2.91/10万，但每年新发病例约3-4万例[2]。STS整体恶性度高、亚型多，且异质性强，有超过50多种亚型。不同亚型具有不同的生物学特征、预后及化疗敏感性，这使得临床诊疗面临巨大挑战。
对于晚期软组织肉瘤而言，以蒽环类药物为基础的化疗方案数十年来一直是一线治疗的基石。然而，蒽环类药物单药治疗的客观有效率（ORR）偏低，无进展生存期（PFS）亦不理想。因此，联合治疗成为提升疗效的必然趋势。尽管以蒽环类为基础的联合化疗方案确实延长了PFS并提高了ORR，但治疗相关的不良反应也显著增加[3-5]。鉴于此，我们希望能够探索更优的联合方案，既能有效提升患者的ORR和PFS，又能避免或减轻相关的不良反应，为晚期软组织肉瘤患者的一线治疗提供新选择。实际上，以往已经有研究探索靶向药物联合化疗一线治疗晚期软组织肉瘤，但单一靶点可能因不同亚型中抗血管信号通路的复杂和代偿性通路影响受限，导致疗效获益不佳，例如我们熟悉的ANNOUNCE研究就未能展现联合方案的优效性[6]。
随着肉瘤治疗的发展，目前除化疗外，还有诸多如抗血管靶向药物、免疫抑制剂类药物以及新型靶点药物可以选择。在这当中，以安罗替尼为代表的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）可以克服肉瘤异质性，它一方面可以通过抑制肿瘤血管新生、促进肿瘤血管正常化来改善抗肿瘤药物的灌注，同时也可以直接抑制肿瘤细胞增殖和迁移、调节肿瘤代谢，改变原本的酸性代谢环境，减少氧自由基的生成，另一方面还能调节肿瘤免疫微环境，通过增加免疫细胞浸润、调节细胞因子水平来加强免疫杀伤[7-9]。
目前多靶点TKIs类药物已逐渐体现出作为晚期软组织肉瘤二线治疗的基石的潜力，尤其是安罗替尼，被《2024 CSCO骨与软组织肿瘤诊疗指南》作为晚期STS靶向治疗的I级推荐[2]。实际上，包括培唑帕尼和安罗替尼在内的TKIs单药在晚期STS一线的应用也已经有尝试，且疗效与安全性均良好[10-11]。那么其与化疗的联合是否会优于目前的标准蒽环类化疗，这是一个值得进一步探索的问题。
《肿瘤医学论坛》：ALTN-III-04研究结果入选2025年ASCO大会口头报告，请您简要介绍下开展该研究的初衷、研究设计及研究结果？
周宇红教授：
晚期软组织肉瘤（STS）一线治疗长期依赖蒽环类药物，疗效亟待提升。2020年ANNOUNCE研究[6]中，奥拉单抗（PDGFRα抑制剂）联合化疗虽II期结果优异，但III期未能证实生存获益，揭示单一靶点策略受限于肿瘤信号通路复杂性。除此，我们团队前期Ⅱ期研究采用安罗替尼联合表柔比星序贯维持方案，取得中位PFS 11.6个月的突破性数据[12]。为获得高级别循证证据，我们联合国内多家中心启动III期临床试验ALTN-III-04[1]，旨在系统验证该多靶点联合策略的临床价值。
本研究为多中心、随机、双盲、安慰剂对照III期试验，共纳入272例晚期STS患者，覆盖平滑肌肉瘤（LMS）、滑膜肉瘤（SS）等亚型（LMS+SS占比40%）。患者1:1随机分组：试验组接受安罗替尼（12mg口服，d1-14，q3w）联合表柔比星（90mg/m²静脉注射，d1，q3w）；对照组采用匹配安慰剂替代安罗替尼。6周联合治疗后疾病稳定者分别进入安罗替尼或安慰剂单药维持阶段，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。主要终点为无进展生存期（PFS），次要终点包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、总生存期（OS）及安全性。
期中分析（数据截止2024年2月15日，中位随访7.16个月）显示显著疗效优势：试验组中位PFS达8.57个月，较对照组（3.02个月）显著延长（P<0.001）；ORR（17.8% vs 2.9%）与DCR（79.3% vs 54.7%）亦显著提升（P均<0.001）。OS数据尚未成熟，但试验组呈现生存获益趋势。亚组分析证实，LMS、SS及未分化多形性肉瘤（UPS）患者PFS获益具统计学显著性。安全性方面，试验组未显著增加治疗相关不良事件（TEAE）或心脏特殊不良事件（AESI），无新安全信号，耐受性可控。研究证实安罗替尼联合表柔比星序贯维持治疗方案可显著延长STS患者PFS，疗效与安全性均衡，为一线治疗提供具有临床实践价值的新选择。
《肿瘤医学论坛》：请您分享一下ALTN-III-04研究的临床意义及未来展望。
陈静教授：
作为大样本III期且达到主要终点的软组织肉瘤一线研究，ALTN-III-04研究一方面首次证明了抗血管生成靶向药物与化疗联合方案的优效性，相比蒽环单药，联合方案在mPFS和ORR上均有显著提升；此外，研究覆盖多种STS亚型，从亚组分析来看，LMS、SS和UPS亚型获益显著，提示联合方案可以为未来的临床实际应用提供精准化用药指导。另一方面，安罗替尼的加入未增加安全风险，其联合后维持的用药方式可以突破传统蒽环类化疗的周期限制，实现持续的疾病控制，有望从根本上改变未来软组织肉瘤一线治疗的格局。
除研究数据本身体现的临床意义外，实际上本研究更体现了抗血管靶向药物在晚期STS治疗模式的革新。正如前面两位教授所言，回顾目前晚期STS的治疗现状，其一线以蒽环类±异环磷酰胺的化疗为主，同时也存在之前提到的抗血管TKIs单药（培唑帕尼、安罗替尼）的尝试以及本研究（ALTN-III-04）中联合模式的探索与验证。而一线化疗后的维持阶段，我们同样可以采用安罗替尼作为维持方案（ALTER-S006研究）[13]。由此可见，原本在二线发挥主要作用的抗血管TKIs类药物，在前线也可以展现良好的治疗效果。而在二线及后线的治疗中，一方面可以基于抗血管TKIs类药物抑制血管新生、使肿瘤血管正常化而增加药物浸润，以及调动肿瘤免疫微环境、加速抗原提呈、减轻免疫抑制状态的机制，采用靶化联合或者靶免联合方案进行治疗探索；另一方面，在维持安罗替尼对VEGF抑制的前提下更换不同的联合药物，也同样被证实可以让患者持续获益（AN-REATTEMPT研究）[14]。由此，我们看到对于晚期STS，从一线到一线后维持，再到二线以及后线，基于抗血管生成治疗全程管理模式可能是未来治疗探索的新方向。
最后，除抗血管生成TKIs类药物外，目前还有许多新型药物也在不断进行探索，例如针对表观遗传调控的组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂、针对DNA修复过程的PARP抑制剂等等，其在STS领域也不断有新的研究数据产出。未来，我们希望能够有更多的新型靶点药物能够为这个领域带来曙光，也期待新的药物或治疗模式可以不断地从后线向前线推进。同时，在精准治疗的趋势下，未来的研究可能更需要注重具体的亚型，为临床医生及广大患者提供更细致的用药参考。
参考文献：
[1]Journal of Clinical Oncology.2025;43:16_suppl, 11501-11501
[2]中国临床肿瘤学会(CSCO)骨与软组织肿瘤诊疗指南2024
[3]Lancet Oncol. 2014;15(4):415-423.
[4]BMC Med. 2017 Apr 10;15(1):78.
[5]Curr Oncol. 2020 Feb;27(Suppl 1):25-33.
[6]JAMA. 2020;323(13):1266-1276.
[7]Cancer Cell. 2016 Dec 12;30(6):953-967.
[8]Nat Rev Immunol. 2018 Mar;18(3):195-203.
[9]J Exp Clin Cancer Res. 2019; 38(1):71.
[10] Eur J Cancer. 2020;137:1-9.
[11]Clin Cancer Res.2024 Oct 1;30(19):4310-4317.
[12]Clin Cancer Res; 2022, ChiCTR1900024928
[13]Clin Cancer Res.2024 Oct 1;30(19):4310-4317.
[14]Mini Oral Session #63MO, 2025 ESMO SRCC
指导专家：牛晓辉教授、周宇红教授、陈静教授 编辑：三一
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